Embedded Files
Sjaak Sleutels (18-01-1905) had een foutje in zijn DNA die bij hem (en veel van zijn bloedverwanten) een tekort aan tanden heeft veroorzaakt. Zo een foutje in het DNA heet een mutatie. En een tekort aan tanden noemen de doktoren "oligodontie".
Na lang speurwerk is het tandeloze mysterie binnen de familie Sleutels opgelost: Het gen en de mutatie achter het familiaire tandentekort is bekend! Die mutatie ligt in het gen genaamd: LRP6.
LRP6
Het gen waarin de mutatie gevonden is heet LRP6. LRP6 staat voor "LDL receptor related protein 6". En LDL staat op zijn beurt voor: "low density lipoprotein", oftewel: een eiwit-vet molecuul met een lage dichtheid. Belangrijk voor de tandontwikkeling is dat LRP6 als (co)receptor functioneert in het doorgeven van signalen in de zogeheten Wnt signaal route. De juiste signalen in de Wnt route zijn cruciaal voor een normale tandontwikkeling. Dat blijkt ook uit mutaties die zijn gevonden in anderen genen (met namen als: MSX1, PAX9, WNT10A, AXIN2, etc.) die allemaal een rol spelen in die Wnt signaalroute. Een mutatie in één van deze genen veroorzaakt, net als bij LRP6, een verstoorde tandenaanleg of een tekort aan tanden.
De 3D structuur van het LRP6 eiwit met o.a. 4 beta propellors (PE1/PE2/PE3/PE4) en drie LDL type A repeat (LA1/LA2/LA3). Figuur uit Matoba et al.
Wat LRP6 precies in de Wnt route van signalen doet is grotendeel nog onbekend.
LRP6 mutatie
Dat mutaties in het LRP6 gen een tandentekort veroorzaken is in 2015 beschreven door onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU). Zij publiceerden dat mutaties in het LRP6 gen verantwoordelijk zijn voor een erfelijk tandentekort (oligodontie). De officiële benaming voor deze aandoening is: "Tooth agenesis, selective, type 7", wat zoveel betekent als: "selectief ontbrekende tandaanleg, type 7".
In onderstaande figuur een schematsiche weergave van het LRP6 eiwit. Met pijlen staan de posities en de mutaties aangegeven die de Utrechtse onderzoekers vonden in families met een tandentekort.
De LRP6 mutatie van Sjaak Sleutels
Waar ligt de LRP6 mutatie van Sjaak Sleutels precies? Het LRP6 gen ligt bij de mens op chromosoom 12. Op positie 12.300.299 van chromosoom 12 hebben "normale" mensen de letter "C". De bloedverwanten van Sjaak Sleutels met een tandentekort hebben op die positie niet de letter "C", maar de letter "T". De genetische aanduiding van deze mutatie is als volgt:
Chr12:g.12300299C>T
Nieuwe LRP6 mutatie
De mutatie in het DNA van Sjaak Sleutels was nog niet bekend en niet beschreven.
Bijna alle bekende DNA mutaties zijn verzameld in een grote publieke database, genaamd: gnomAD. In onderstaande tabel staat in de kolom: "Variant ID" de chromosomale locatie (12-12300xxx-). De mutatie van Sjaak Sleutels (positie: 12:12300299) ontbreekt in deze database. Daarmee is de conclusie dat er NIEMAND in deze database zit met de mutatie van Sjaak Sleutels. Met andere woorden: Er staan geen (verre) familieleden in deze database en de bij Sjaak geïdentificeerde mutatie is nieuw.
Het (voorspelde) effect van de LRP6 mutatie
In bovenstaande tabel (uit de gnomAD database) is bovendien het voorspelde effect van Sjaaks mutatie weergegeven: In de kolom "Annotation" staat weergegeven dat alle mutaties van locatie 12300291 t/m 12300301 de "splice region" betreft. Om dat uit te leggen zoomen we in op het LRP6 gen op chromosoom 12.
In bovenstaande figuur staat, aan de bovenzijde, de structuur van het LRP6 gen schematische weergegeven. Het gen bestaat uit 23 stukjes die achter elkaar op chromosoom 12 liggen. Deze stukjes heten exonen en zijn met blauwe blokjes weergegeven, genummerd van 1 t/m 23 (weergegeven met de genummerde cirkels). Exon 15 is omgeven door rode accolades om aan te geven dat onderin het figuur ingezoomd is op dit stukje DNA, zodat de letters van het DNA te zien zijn. Deze letters staan weergeven in kleuren: A is groen, C is blauw, G is zwart en T is rood. Er staan een aantal letterreeksen in beeld: De bovenste letterreeks representeert het DNA.
De verticale blauwe strepen geven de letter aan die gemuteerd is in het DNA van Sjaak Sleutels (positie 12300299). Bij "normale" mensen staat op deze positie de letter "C" (te zien in de bovenste letterreeks tussen de verticale blauwe lijnen). Bij Sjaak en zijn oligodonte bloedverwanten staat op die plek de letter "T". Wat is het effect van die ene verkeerde letter T in plaats van een C?
Voordat er LRP6 eiwit gemaakt kan worden, moeten de exonen "aaneengeregen" worden. Daarvoor worden de gele stukken (die noemen we intron) tussen de exonen weggeknipt (gespliced, in het engels), waardoor alleen de blauwe blokjes overblijven en achterelkaar aaneengeregen ("geplakt") zitten. Dat knippen en plakken wordt splicing genoemd en de plek waar geknipt en geplakt moet worden, is precies op de grens waar een exon (in blauw) overgaat naar een intron (in geel). De overgang van exon naar intron heet daarom de "splice region", en laat daar nou net Sjaaks mutatie zitten. Helemaal onderin op de figuur hierboven is te zien dat de mutatie van Sjaak op de eerste letter na exon 15 zit (deze positie wordt de +1 positie genoemd vanaf exon 15). De officiele benaming van Sjaaks LRP6 mutatie is dan ook:
NM_002336.2:c.3397+1G>A
NM_002336.2 staat voor het LRP6-gen en c.3397 geeft de positie weer in het LRP6. Positie 3397 is de laatste letter van exon 15, maar omdat de mutatie 1 letter verderop zit, wordt met +1 aangegeven dat de mutatie niet in het exon, maar in het intron zit. Dat de mutatie vervolgens van een G naar een A wordt omschreven (terwijl die op DNA niveau van een C naar een T is gemuteerd), is ingewikkeld en zal ik hier niet verder uitleggen.
Splice site mutatie
Het voorspelde effect van Sjaaks mutatie is dat het knippen en plakken van exon 15 naar exon 16 in het LRP6 verstoord is. De mutatie verhindert dat het stuk intron tussen exon 15 en exon 16 eruit geknipt kan worden. Met andere woorden exon 15 wordt niet aan exon 16 geregen (gespliced); er blijft een stuk intron tussen zitten. Voor het maken van LRP6 eiwit is het funest dat de exonen niet correct aaneengeregen zijn. Het LRP6 eiwit wordt als een lange keten geproduceerd, beginnend vanaf exon 1. Tot en met exon 15 verloopt de aanmaak van het eiwit volgens plan, maar omdat het stuk intron tussen exon 15 en exon 16 niet weggeknipt is, wordt gepoogd om ook van dit stuk intron eiwit te maken. Het resultaat is dat de eiwitketen vroegtijdige afgebroken wordt (getrunceerd, men spreekt van een mutatie met een truncatie-effect). Er wordt een korter LRP6 eiwit dan normaal geproduceerd. De positie van de mutatie en daarmee het voorspelde punt van truncatie is weergegeven met een rode pijl in onderstaande figuur. Door de truncatie is het LRP6 eiwit te kort en daardoor defect. Het kan zijn rol in de Wnt signalering niet meer uitvoeren.
Overerving van de LRP6 mutatie
In 2018 is voor het eerst een bloedverwant van Sjaak Sleutels positief getest voor een mutatie in het LRP6 gen. Dit betekent de definitieve genetische ontrafeling van de familiaire oligodontie voor de bloedverwanten van Sjaak Sleutels. De sleutel tot het tandentekort van Sjaak ligt in het LRP6 gen.
Sjaak Sleutels droeg de LRP6 mutatie in zijn DNA. Hij heeft deze mutatie (en het daarbij behorende tandentekort) doorgegeven aan een aantal van zijn kinderen. De kans dat zijn kinderen (zowel zonen als dochters), deze mutatie erfden is 50%. Anders gezegd: de kans om de mutatie van een ouder (met LRP6-mutatie) te erven is even groot als de kans om deze niet te erven.
Ben je een bloederwant van Sjaak en heb je oligodontie, dan heb je met zeer grote waarschijnlijkheid ook de mutatie. De kans dat iemand met een LRP6 mutatie deze doorgeeft aan zijn kinderen (ongeacht het geslacht) is telkens 50%. In genetische termen heet dit: een autosomaal dominante overerving. Heb je de mutatie, dan zal je ook oligodontie ontwikkelen. Hoe ernstig het tandentekort zal zijn, is variabel en niet van te voren te voorspellen.
Heb je de mutatie niet geerfd (en heb je dus geen LRP6 geassocieerde oligodontie), dan zul je deze ook NIET doorgeven aan je nageslacht: Je kinderen zullen geen LRP6-oligodontie ontwikkelen. Bedenk dat ongeacht of je de mutatie hebt, het gezond is om je gebit goed te poetsen en veel te lachen!
Wat als ik oligodontie heb?
Renovatie van het gebit is voor mensen met oligodontie gratis!
Heb je een tandentekort, of melktanden waar je zorgvuldig mee omspringt, omdat er geen volwassen tanden zullen verschijnen, dan is er sprake van hypodontie (er ontbreken 2 tot 5 tanden/kiezen) of oligodontie (er ontbreken meer dan zes tanden/kiezen). LRP6 mutanten zijn over het algemeen oligodont en niet hypodont.
In Nederland is er vanuit de overheid geld beschikbaar voor gebitsrenovatie voor mensen "met ernstige tandheelkundige afwijkingen", waaronder oligodontie.
Informeer bij je tandarts of orthodontist over de mogelijkheden van implantaten, renovatie, verbouwplannen, opties en mogelijkheden. Bij oligodontie is je gebitsrenovatie gratis. Daar hoef je niet genetisch voor getest te worden op de LRP6 mutatie.
Ziektebeeld van mensen met een LRP6 mutatie
Hebben mensen met een LRP6 mutatie, behalve een tekort aan tanden, nog andere gezondsheidsklachten of risico's?
Een groep in Nijmegen/Leuven identificeerde een serie van 7 unieke LRP6 mutaties, maar Sjaaks mutatie zat hier niet tussen.
De families met deze LRP6 mutaties zijn uitgebreid onderzocht: Bij een individu met een LRP6 mutatie werd behalve een tandentekort ook orofacial clefting (OFC) omschreven, wat staat voor de verzameling van kaak-, gehemelte- en lipspleet. Een genetische aanleg voor een tandentekort gaat vaker samen met kaak-, gehemelte- en lipspleten, omdat in beide processen de Wnt signalering is betrokken. De onderzoekers konden echter niet concluderen of de LRP6 mutatie in dit individu ook oorzakelijk betrokken is bij de kaak-, gehemelte- en lipspleet. Dit komt omdat het aantal onderzochte mensen met een LRP6 mutatie klein is (simpelweg doordat LRP6 mutaties zeldzaam zijn) en omdat de combinatie van een LRP6 mutatie en een kaak-, gehemelte- en lipspleet niet vaak voorkomt.
Verder beschrijft deze studie bij 2 mensen met een unieke LRP6 mutatie tand ankylose. Bij tand ankylose is het kaakbot vergroeid met de tand zelf. 2 mensen met een LRP6 mutatie hebben een afwijkende tandvorm. 3 mensen hadden clinodactylie, wat een kromstand is van een vinger (of teen) en bij 4 van de 7 beschreven LRP6 mutanten is toedienening van groeihormoon overwogen vanwege een achterbijvende groei.
In hoeverre Sjaaks LRP6 mutatie ook een risico levert op kleine lengte, afwijkende tandvorm, clinodactylie, gehemelte- of lipspleet of wellicht nog een andere niet ontdekte eigenschap, dat moet toekomstig onderzoek verder gaan uitwijzen. Vooralsnog worden de (additionele) risico's hierop voor mensen met een LRP6 mutatie gering geacht.
Vragen over LRP6, Sjaaks mutatie, oligodontie of tandproblemen?
Heeft u vragen naar aanleiding van deze informatie?
Bent u bijvoorbeeld zelf oligodont of een bloedverwant van Sjaak Sleutels? Of wellicht heeft u een andere LRP6 mutatie of komt er oligodontie in uw familie voor. Of staat u, naar aanleiding van al deze informatie, met een mond vol tanden? Vragen staat vrij.
Vragen stellen kan via dit formulier
Report abuse